涉及人的健康相关研究国际伦理指南

国际医学科学组织理事会（CIOMS）与世界卫生组织（WHO）合作完成

GUIDELINE.1

研究的科学和社会价值，以及尊重受试者权利

SCIENTIFIC AND SOCIAL VALUE AND RESPECT FOR RIGHTS

Ÿ 总的原则

涉及人的健康相关研究的伦理合理性在于其具有科学和社会价值，可能产生保护和促进人类健康所需的知识和方法。患者、卫生专业人员、研究人员、政策制定者、公共卫生官员、制药公司和其他人员依据研究结果，做出影响个人和公共卫生，福利，以及有限资源使用的行动和决策。因此，研究人员、申办者、研究伦理委员会、以及卫生管理部门必须确保所计划的研究是科学可靠的，建立在充分的先验知识的基础上，并可能产生有价值的信息。

尽管研究的科学和社会价值是开展研究的基本理由，但研究人员、申办者、研究伦理委员会和卫生管理部门在道德上有义务确保所有的研究是以维护人的权利，以及尊重、保护和公平对待研究受试者和研究实施所在地区的方式进行。研究的科学和社会价值并不是受试者和研究实施所在地区可以受到虐待或不公正对待的理由。

Ÿ 一般考虑

为符合伦理规范，涉及人的健康相关研究，包括利用人体组织标本或数据的研究，必须具有社会价值。研究的科学和社会价值很难量化，但通常基于三个因素：所产生信息的质量， 与有意义的健康问题的相关性，以及对创造或评价一项促进个人或公共卫生的干预、政策、或实践的贡献。对健康相关研究的社会价值至关重要的是，研究不仅在设计上是科学合理的， 而且提供了一种以其它方式不可能获得的发展知识的手段。例如，所谓的“营销试验 seeding trials”，如果其目的是影响参加研究的临床医生处方一种新的药物，而不是产生关于这些干预措施优点的知识，则违反了这一要求。

Ÿ 社会价值

社会价值是指研究可能产生的信息的重要性。信息之所以重要，是因为它与一个有意义的健康问题的理解或干预直接相关，或者是因为研究对促进个人或公共卫生的预期贡献。这些信息重要性的程度取决于健康需求的意义，方法的新颖性和预期的优点，解决问题的替代方法的优点，以及其它考虑因素。例如：研究后期阶段的终点指标与临床决策无关，医生基于研究发现不可能影响其临床决策，则该研究是缺乏社会价值的。再如：尽管重复性研究在科学研究中具有重要作用，但缺乏足够新颖性设计的重复性研究，也是缺乏社会价值的。

研究人员、申办者、研究伦理委员会、以及相关的卫生当局，如监管机构和决策者，应确保一项研究有足够的社会价值，以证明其相关的风险，成本和负担的合理性。特别是受试者没有潜在个人利益前景的研究，研究应有足够的社会价值以证明受试者所承担风险的合理性（see Guideline.4）。

Ÿ 科学价值

科学价值是指一项研究能够产生可靠、有效的信息，实现研究目的。无论研究资金的来源或受试者风险的程度如何，科学价值的要求适用于所有涉及人的健康相关研究。某种程度上是因为各利益相关者（包括患者，临床医生，研究人员，政策制定者，企业申办者等）依赖于研究所产生的信息，从而做出对个人和公共卫生有重要影响的决策。例如：早期研究阶段获得的信息证据是后续研究的基础，早期研究方法的缺陷可以破坏有前景的研究，浪费宝贵的资源。许多类型的研究，如临床试验，卫生体系研究，流行病学研究或上市后研究所获得的数据可能影响临床决策、卫生和社会的政策或资源分配。确保研究的科学高标准是至关重要的，这将维护研究企业的正直诚实、以及履行其社会职能的能力。

虽然研究所产生的信息质量取决于研究的科学价值，但科学价值本身并不意味着研究具有社会价值，例如一项研究设计严谨，但研究的问题已被先前的研究成功解决，该研究也是缺乏社会价值的。然而，如果研究没有适当的、严谨的科学设计是不会具有社会价值的。换句话说，研究的科学价值是其社会价值的必要条件，但不是充分条件。

Ÿ 研究人员的资格

申办者、研究者、研究伦理委员会应确认所有研究人员的教育和工作经历证明其具有的资格能够胜任和诚信的从事研究。这包括接受了适当的伦理教育和培训。应在提交给研究伦理委员会的材料中充分说明研究人员的资格。(Appendix I)

Ÿ 尊重受试者权利

虽然研究的社会价值是其伦理可接受性的必要条件，但这还不够。所有涉及人的研究必须以尊重和关注个人受试者和研究所在社区的权利和福利的方式进行。这种尊重和关注体现在知情同意的要求，确保风险最小化并根据研究的重要性确认风险的合理性，以及本指南讨论的其他要求。研究还应对公正和公平问题敏感。这种关注体现在选择谁的健康需求进行研究；个体研究的风险，负担和预期受益如何分配；谁将有机会获得任何由此产生的知识和干预措施。研究的这些和其他伦理问题将在以下的准则和评述中进行讨论。提交伦理审查的研究方案必须包括附录 1（Appendix I）中规定的项目（在相关时），并且在实施研究时必须认真遵守。

Ÿ 公开研究结果

公开研究结果对于实现研究的社会价值至关重要。公开科学信息，包括阴性结果，将在Guideline.24 中讨论。

GUIDELINE 2

低资源环境中进行的研究

RESEARCH CONDUCTED IN LOW‑RESOURCE SETTINGS

Ÿ 总的原则

在低资源环境开展研究，制定研究计划之前，申办者、研究人员、相关公共卫生管理部门应确保研究是针对研究实施所在地区的卫生需求或优先问题

作为责任的一部分，申办者、研究人员还必须：

© 尽一切努力，与政府和其它利益相关者合作，当研制出产品或获得知识，研究所在地区能及时使用，并帮助该地区增强研究能力。在某些情况下，为确保研究的受益和负担的整体公平分配，应为该地区或人群提供附加的利益，如投资当地卫生基础设施；以及

© 与该地区协商并合作制定可获得任何干预或研制产品的计划，包括所有利益相关者的责任。

Ÿ 一般考虑

本指南适用于资源极为有限的环境，以致该地区人群可能容易受到来自富裕国家和社区 的申办者和研究人员的过度利用。所采用的伦理标准应与在良好资源地区开展研究同样严格。为确保低资源环境的人群从参加健康相关研究中获得公平的利益，本指南要求创造当地的社 会价值。低资源环境不应该狭义的解释为低资源国家，这种环境也可能存在于中等收入和高 收入国家。此外，资源环境也可能随着时间而改变，不再被视为低资源。

Ÿ 研究针对卫生需求和优先问题

通过论证显示有必要进行该项研究，以提供有关解决该社区或地区的健康状况的最佳方法的新知识，能够满足“针对性”要求。当社区或政策制定者已经确定特定卫生需求问题的研究构成公共卫生的优先级，从事该需求问题的研究可为该社区或人群提供社会价值，因此研究是针对他们的卫生需求。针对性可能取决于研究设计所产生的信息与该地区的相关性。例如，计划在一个社区进行一项新的干预措施研究，如果这种干预措施在该地区无法获得， 或难以实施，“针对性”将被质疑。在这种情况下，研究人员和申办者必须考虑研究是否可以更适合当地的卫生需求。如果研究所获的知识主要用于其它人群利益而不是受试人群，这就违反了“针对性”的要求。在这种情况下，该研究将引起对公正性的严重关切，这要求公平分配研究的利益和负担（see Guideline.3）

某些研究旨在产生与低资源环境人群卫生需求相关的信息，但不在研究的预期受益人群中开展。作为本指南一般规则的例外，该研究合理性在于研究所产生的与低资源环境人群重大卫生需求相关的信息，显示了承担研究负担人群团结一致对抗疾病的努力。例如，2014 年埃博拉暴发期间，埃博拉病毒疫苗Ⅰ期临床试验在资源匮乏、但没有经历埃博拉病毒爆发的地区进行。

Ÿ 责任和计划

当研究对受试人群或地区具有重要的潜在个人利益，研究人员、申办者、政府和民间团

体均有责任使该人群能够使用研制的产品。因此，利益相关者的谈判应有社区或国家的代表， 包括国家政府卫生部，当地卫生部门，相关的科学和道德团体，受试者所在社区或所属人群的成员，专利持有者，非政府组织如健康倡导团体等。谈判应解决安全、合理使用研制产品所需的卫生基础设施。当这些信息并不享有专利时，适用时，谈判还应考虑授权分销的可能性和条件，以及有关付款，特许权使用费，补贴，技术和知识产权，以及分销费用的决定。确保成功产品的供应和分销计划可能需要与国际组织，捐助国政府和双边机构，民间社会组织和私营部门合作。当地卫生保健基础设施提供干预措施的能力必须在一开始就得到促进， 以便在研究完成后即可交付使用。

Ÿ 社区和人群在试验后的可使用性

即使研究解决了对研究实施所在地区或人群具有社会价值的问题，除非该地区和人群能够使用所获得的知识和研制的产品，并且产品价格是合理的，否则该地区或人群并不能从成功的研究中获益。应特别关注低资源环境下的研究后使用计划，因为该地区政府缺乏使这些产品广泛使用的手段或基础设施。

试验药物在研究结束后的某个时间内不太可能在地区或人群中普遍使用，因为它可能供应不足，在大多数情况下，在药物管理当局批准之前都无法获得。然而，其他不需要监管机构批准的研究的成功结果应该在可行的情况下尽快实施。一个例子是在 HIV 疾病高发的国家引入男性包皮环切术。在研究表明男性包皮环切术有显著的预防效果之后，在几个国家引入了男性包皮环切术。

当研究成果是科学知识而不是商业产品时，可能不需要复杂的计划或相关的利益相关者之间的谈判。然而，必须保证所获得的科学知识将被传播，并可用于人民的利益。为此目的， 应同该地区就这种传播的方式达成协议。例如，一项研究为什么神经管缺陷在特定人群中普遍存在。再如，关于健康饮食宜忌的研究，以形成相关知识教育公众而促进或保持健康。

对地区和人群试验后可使用性的要求不应被解释为阻止旨在评价新的治疗概念的研究。例如，旨在获得某药物或某类药物对仅在低资源环境下发生的疾病的有效性的初步证据的研究，而在较发达的社区这项研究不能很好的进行。这种初步研究在伦理上是合理的，即使在其早期研究阶段，不可能形成一种具体的产品供东道国或社区使用。如果这个概念被发现是有效的，研究的后续阶段可能会形成一个产品而被合理使用。

Ÿ 社区或人群的附加受益

除了参与研究的受益外，社区或人群可获得其它受益，特别是低资源环境和人群。此类受益包括改善卫生基础设施、培训实验室人员、向公众宣传研究性质和特定研究所带来的好处。能力建设应该是在低资源环境进行任何研究的一部分，而其他类型的受益将取决于研究的情况和研究实施的环境。这些附加受益必须与社区或当地人群协商确定。附加的受益还可能包括研究或研究伙伴关系对这些国家和社区的整体科学环境作出的贡献。

Ÿ 社区参与

从研究计划的初期就应确保社区充分参与研究项目的所有步骤，包括讨论研究与社区的相关性，风险和潜在的个人受益，以及成功的产品及其可能获得的经济利益将如何分配，例如通过利益共享协议。这个协商应该是一个开放的、合作的过程，涉及广泛的参与者，包括社区顾问委员会、社区代表，研究招募人群的代表。研究伦理委员会应要求社区成员披露任何利益冲突（see  Guideline.25）。积极的社区参与有助于确保伦理和科学的质量和成功完成所计划的研究。此外，它还有助于研究团队理解研究背景，帮助研究的顺利进行，有助于社区理解研究过程，使其成员能够提出问题或关注，并有助于建立社区和研究人员之间的信任（see Guideline.7）

GUIDELINE.3

选择研究受试人群和个人：利益与负担的公平分配

EQUITABLE DISTRIBUTION OF BENEFITS AND BURDENS IN THE SELECTION OF INDIVIDUALS AND GROUPS OF PARTICIPANTS IN RESEARCH

Ÿ 总的原则

申办者、研究人员、政府当局、研究伦理委员会和其他利益相关者必须确保研究利益和负担的公平分配。选择所邀请的人群、社区和个人参加研究必须基于科学的理由，而不是因为他们易于妥协的社会或经济地位而容易被招募。无条件的排除需要特殊保护的人群参加研究可能导致或加剧卫生差距，因此，排除该人群必须是正当的。不可能从研究中获益的群体， 不应不成比例的承担研究的风险和负担。应该为在医学研究中缺乏代表性的人群提供适当的参与机会。

Ÿ 一般考虑

选择研究受试人群时，公平分配利益和负担是要求研究的利益得到公平分配，并且任何群体或阶层的人都不应承担超过其公平分担的研究风险或负担。在研究个人或群体之间不公平地分配研究的负担或利益时，不公平分配的标准应在科学和道德上是合理的，而不是任意或随意的。对于那些对研究受试者有特别影响的研究，尤其要考虑利益不公平分配的情况。一般而言，公平分配要求从研究所在地理区域的合格人群中选择受试者，而且研究结果可以用于该地区（see Guideline. 2）。纳入和排除标准不应基于潜在的歧视性标准，如种族、民族、经济地位、年龄或性别，除非存在一个合理的道德或科学的理由。例如，如果缺乏特定群体的代表，将导致或延续群体间的健康差异。公平需要经过特别的努力，在研究中纳入那些特定的群体（see Guideline. 17 , 18, 19）。

Ÿ 研究利益的公平分配

研究利益的公平分配要求研究不应侧重于有限范围内人群的卫生需求，而是旨在解决各种不同类别人群多样化的健康需求。在过去，弱势群体（例如，儿童，育龄期妇女，孕妇） 被排除在研究之外，因为这被认为是保护这些群体最有利的方式。这种排除的结果是该类人群疾病诊断、预防和治疗的信息非常有限。这导致了严重的不公正。由于有关疾病管理的信息被认为是一种社会利益，故意剥夺特定群体的利益是不公正的。鼓励以前被排除参与研究的人群参加基础研究和应用生物医学研究，以纠正这些不公平的做法已经得到广泛的认可。

Ÿ 研究负担的公平分配

涉及人的研究通常要求一些人或群体承担风险和负担，以产生保护和促进人类健康所需的知识（see Guideline.1）。研究负担的公平分配需要特别注意，确保已经处于弱势或边缘地位的个人、社区或人群在研究中的人数没有超出比例。基于下述理由，认为不成比例的选择弱势人群存在道德问题。首先，有选择地邀请贫困或边缘化的个人或群体参与研究是不公平的，因为这将研究的风险和负担集中在因处于社会和经济劣势地位而经历更多的风险和负担的人群身上。其次，这些个体和群体也最有可能被排除在研究的利益之外，或难以获得研究的利益。第三，广泛纳入不同的社会群体有助于确保研究是以一种社会和伦理上可接受的方式进行。当研究集中选择弱势群体或边缘群体时，更容易使得研究受试者遭受不合理的风险或有损尊严的对待。此外，从弱势群体获得的研究结果也不能适当地外推至一般人群

过去，某些群体被过度用作研究对象。在某些情况下，这是基于该类人群容易招募。例如，在美国，囚犯过去被认为是Ⅰ期药物试验的理想人选。其他可能在研究中由于容易招募而被过度利用的人群包括研究人员的学生、长期护理机构的居民、以及等级组织的下属成员。在其他情况下，贫困群体被过度利用，因为他们愿意作为受试者以换取相对较少的津贴，获得医疗护理，或者因为研究医院往往位于社会经济底层人群的居住地。

不仅社会中某些群体被不当的过度利用为研究受试者，而且整个社区或社会也可能被过度利用。当这些人群或社区承担了研究的负担，而不可能从研究的新知识和新产品中获益， 这种过度利用尤其成为问题。

GUIDELINE.4

潜在的个人利益与风险

POTENTIAL INDIVIDUAL BENEFITS AND RISKS OF RESEARCH

Ÿ 总的原则

受试者在健康研究中承担研究风险的合理性在于研究具有社会和科学价值。在邀请受试者加入研究之前，研究人员、申办者、和研究伦理委员会必须确保受试者的风险最小化，并且风险与潜在的个人利益和研究的社会和科学价值相平衡。

研究中潜在的个人利益和风险应通过两个步骤进行评估。第一步：应评估研究中每一项干预或程序的潜在个人利益和风险。

© 对受试者具有潜在个人利益的研究干预或程序，在满足下列条件的情况下风险是可以接受的：风险已被最小化且潜在的个人利益超过风险，以及根据可预期的风险和受益，已获得的证据提示研究干预与任何有效的替代方法相比至少同样有利。此外， 作为一般规则，研究对照组的受试者应接受一个已证明有效的干预。安慰剂的使用条件见 Guideline.5。

© 对受试者没有潜在个人利益的研究干预或程序，风险必须最小化，并且风险与研究所获知识的社会和科学价值（从产生的知识能够获得预期的社会利益）相比是适当的。

© 一般而言，研究干预或程序没有潜在的个人利益，且获得受试者知情同意不可能或不可行时，风险不能大于最小风险。但是，如果选择另一人群、或以较低风险或负担的方式无法获得所需数据，并且研究具有较高的社会和科学价值，研究伦理委员会可以允许最小风险的程度稍有增加（see Guideline. 16 , 17）。

第二步：评估整个研究的总体风险和潜在的个人利益，并且确认是合理的。

© 根据受试者潜在的个人利益以及研究的科学和社会价值，所有的研究干预或程序的总体风险是合理的。

© 研究人员、申办者和研究伦理委员会还必须考虑群体或人群的风险，包括最大限度地降低这些风险的策略。

© 研究潜在的个人利益和风险，还应与研究所在社区协商进行评估（see Guideline. 7）。

Ÿ 一般考虑

健康相关研究的受试者通常暴露于各种干预或程序，其中许多带来一些风险。在本指南中，术语“干预”是指研究的对象，如新的或已确立的疗法，诊断测试，改进健康相关行为的预防措施以及各种技术（例如资金奖励）。术语“程序”是指收集研究对象相关信息的研究活动，例如新疗法的安全性和有效性。程序包括调查和访谈，临床检查，监测（如心电图），抽血、活检，影像，以及研究实施的方法，如随机化。

许多研究干预措施和程序对受试者构成风险。风险通常被理解为对两个因素的评估：第一，受试者可能经历的身体、心理、社会或其他伤害有多大的可能性；第二，伤害的程度或严重性。对风险的这种理解意味着不适，不便或负担是非常小的损害，而这几乎肯定会发生。受试者暴露于风险的伦理合理性在于研究的社会和科学价值，即产生保护和促进人类健康所需的知识和方法的前景（see Guideline. 1）。然而，即使研究具有巨大的社会和科学价值，有知情同意能力的成人自愿同意参加研究，但有些风险仍然不能证明为合理的。例如，一项研究涉及故意使健康人感染炭疽或埃博拉病毒，由于这两种疾病缺乏有效的治疗而具有高死亡率的风险，即使可能导致开发针对这些疾病的有效疫苗也是不可接受的。因此，研究人员、申办者、以及研究伦理委员会应依据研究的社会和科学价值，并且研究不超过受试者风险的上限，确保风险是合理的。

风险‐受益比是否合理无法以数学公式或算法来表示。更确切地说，这是一种判断，是对研究的风险和潜在的个人利益进行仔细评估和合理权衡的结果。本指南概述的步骤旨在确保研究受试者权利和福利得到保护。

重要的是，应与研究所在社区协商评估所提议研究的潜在个人利益与风险（see Guideline. 7）。这是因为社区的价值观和偏好与确定什么是利益和可接受风险的构成要素有关。评估风险和潜在的个人利益也需要对研究实施的背景有一个很好的理解。这最好通过咨询社区后获得。此外，随着研究的进展，研究的风险‐受益比也会发生变化。因此，研究人员、申办者和研究伦理委员会应定期重新评估研究的风险和潜在的个人利益。

Ÿ 评估每一项研究干预或程序

为了评估研究的风险和潜在的个人利益，研究人员、申办者和研究伦理委员会必须首先评估每一项研究干预或程序的风险和潜在的个人利益，然后评估整个研究的总体风险和潜在的个人利益。按这两个步骤依次评估非常重要，因为在对整个研究风险‐受益概况的总体判断中可能错过对个别干预的关注，而导致总体判断很可能是不准确的。例如，研究涉及的研究程序不构成重大风险，然而，该程序并不能产生重要的信息。总体的风险‐受益的判断可能会错过这个问题。相比之下，详细审查研究中的每一项研究干预和程序，可以导致去除重复的程序，从而减少受试者的风险。

Ÿ 潜在的个人利益

研究有一系列潜在的个人利益。它产生了保护和促进未来患者健康所必需的知识（研究的社会和科学价值，see Guideline. 1）。当先前的研究提供了可靠的证据表明干预的潜在临床益处将超过其风险时，研究干预提供了临床获益的前景。例如，Ⅲ期临床试验中的许多试验药物提供了潜在个人利益的前景。研究人员、申办者和研究伦理委员会必须最大限度地提高对未来患者和研究受试者的潜在个人利益。例如，通过为未来的研究提供数据或标本，可以使研究的社会和科学价值最大化（see Guideline. 24）。受试者的潜在临床受益可以通过选择最有可能受益于研究干预的人群作为受试者目标人群而达到最大化。使潜在的个人利益最大化，需要仔细权衡利弊。例如，共享数据或用于未来研究的标本可能对受试者构成风险，特别是在没有足够的隐私保护措施的情况下。

Ÿ 研究受试者的风险

为评估某一研究风险的可接受性，研究人员、申办者和研究伦理委员会必须首先确认该研究提出一个具有社会价值的研究问题，并采用合理的科学方法来解决这个问题。然后，他们必须确定研究中的每一项干预和程序对受试者相关的风险都最小化，并且有适当的补救措施。这包括确保有充分的风险管理和控制计划和程序，例如：

© 对研究进行监查，并制定应对不良事件的机制；

© 建立数据与安全监察委员会（DSMC），对研究进程中的伤害和获益的数据进行审查和判定；

© 制定明确的停止研究标准；

© 安装防护措施，以保护敏感的个人信息的机密性；

© 对要求报告研究受试者非法活动的信息（例如在法律禁止卖淫的国家从事性工作），在可能的情况下，寻求豁免；

© 避免不必要的程序（例如，在科学合适的情况下，通过对现有血液标本进行实验室测试而不是重新采集血标本）和

© 排除那些因研究干预或程序而使其受到伤害的风险显著增加的受试者。

风险最小化的措施需要对研究的科学和价值、以及公平的受试者选择这些竞争因素考量的基础上进行谨慎权衡。例如，由于有意义的早期发现而停止试验的决定，必须与收集足以指导临床实践的、可靠的研究干预数据相权衡。

研究人员、申办者和研究伦理委员会必须确保每一项研究干预和程序的风险最小化，并与研究干预对受试者个人的预期受益以及研究的社会和科学价值相权衡。对于具有预期的潜在个人受益的干预措施，如果受试者个人受益大于风险，并且干预的风险‐受益至少与任何现有的有效替代治疗一样有利，那么风险是可以接受的。临床试验对照组的受试者应接受一个有效的干预，Guideline.5 列出并讨论了这条一般规则的例外情况。

对研究干预的风险‐受益情况的判断，以及如何与任何已证明的替代方案的风险‐受益进行比较，必须基于已获得的证据。因此，研究人员和申办者有义务在提交给研究伦理委员会的研究方案和其他文件中提供一份与评估研究的风险和潜在的个人利益相关的、基于现有证据的全面、均衡的概述。在临床试验的研究方案中，研究人员和申办者必须清楚地描述临床前的研究结果，在适用的情况下，包括研究干预在涉及人的早期或探索性研究的结果。递交研究伦理委员会的送审文件还应注明已获得数据的局限性，以及可预期的风险和潜在个人利益的任何分歧意见，包括可能影响分歧意见的潜在利益冲突。研究人员应该对现有的证据提供可信的解释，以支持他关于试验药物具有良好的风险‐受益比，并且该风险‐受益至少与任何已证明的替代方案的风险‐受益一样有利的判断。然而，值得注意的是，在进行更大规模的临床试验之前，研究干预的风险和潜在的个人利益是很难预测的。这意味着申办者、研究人员和研究伦理委员会可能需要在相当不确定的情况下判断此类干预的风险‐受益情况。

最后，研究人员、申办者和研究伦理委员会必须确保研究中所有的研究干预或程序的总体风险是可接受的。例如，一项研究可能涉及多种干预或程序，每种干预或程序都是有限的风险，但这些风险可能会累积起来，达到一个从研究的社会和科学价值而言是不可接受的显著的总体风险水平。为了防止这种可能性，研究人员、申办者和研究伦理委员会对风险‐受益评估，必须基于对整个研究项目的风险和潜在的个人利益的总体判断。

Ÿ 最小风险标准

最小风险标准通常是通过比较预期伤害的概率和程度与日常生活、常规体格检查或心理测试常见伤害的概率和程度来定义的。比较的目的是通过类比其他生活领域的活动风险来确定可接受的研究风险的水平：当活动的风险被认为对所讨论的人群是可接受的，并且这些活动与参加研究类似，那么同样水平的风险被认为在研究背景下是可以接受的。这种比较通常意味着研究风险是最小的，严重伤害的风险几乎不可能发生，与很常见的不良事件相关的潜在伤害的可能性很小。

然而，这种风险比较存在一个困难，即不同人群经历的日常生活、常规体格检查和心理测试的风险可能存在巨大的差异。风险背景的这种差异可能源于健康、财富、社会地位或健康相关社会因素的不平等。因此，研究伦理委员会必须谨慎的比较，不要仅仅因为受试者或受试者人群的贫穷、弱势群体的成员、或者因为他们的环境使他们在日常生活经历的更大风险（例如，糟糕的道路安全）而致受试者或受试人群暴露于更大的研究风险。研究伦理委员会必须同样保持警惕，不允许经常接受高风险治疗或诊断程序（例如癌症患者）的患者群体暴露于更大的研究风险。相反，研究中的风险必须与普通、正常、健康的个人在日常生活或常规体格检查中所经历的风险进行比较。此外，风险比较的参照不能是可造成自身不可接受的风险的活动，或者人们因某些相关利益而选择参与的活动（例如一些体育活动令人兴奋， 恰恰是因为它们涉及较高的伤害风险）。

当研究程序的风险被认为是最小的时候，除了需要满足所有涉及特殊类别人群研究的一般要求之外，不再要求采取特别的保护措施。

Ÿ 最小风险的较小增加

尽管最小风险的“较小增加”没有精确的定义，风险的增量只能是在最小风险临界值上“稍有增加“，并经理性的判断是可以接受的。判断最小风险的较小增加有必要仔细关注研究背景。因此，研究伦理委员会需要根据他们正在审查的研究的特定方面，确定最小风险的较小增加的意义。

Ÿ 群体风险

为实现研究的社会和科学价值，结果必须公之于众（see  Guideline.24）。然而，某些领域（例如，流行病学、遗传学、和社会学）的研究结果可能会对社区、社会、家庭、种族或民族所界定的群体利益构成风险。例如，结果可能表明（无论对还是错），某人群的酗酒、精神疾病、或性传播疾病的患病率高于平均水平，或者特别容易罹患某些遗传病。因而，研究结果可能会给某一人群打上“烙印”，或使其成员受到歧视。实施此类研究的计划应重视这些问题，减少群体风险，在研究期间、研究后特别注意维护数据机密，以尊重所有利益相关者的方式公布结果数据。

同样，研究实施可能会扰乱或妨碍向当地社区提供卫生保健，从而对社区构成风险。作为审查研究的风险和潜在个人利益的一部分，研究伦理委员会必须确保所有受研究影响的人的利益都给予了适当的考虑。例如，研究人员和申办者可以为当地卫生基础设施做出贡献， 以补偿研究造成的任何扰乱。

研究伦理委员会评估研究所涉及人群的风险和潜在的个人利益时，应考虑放弃研究或不能公开研究结果而可能造成的潜在危害。

Ÿ 研究人员的风险。

除受试者外，研究人员本身可能暴露于研究活动所致的风险。例如，涉及辐射的研究可能使研究人员面临风险，传染病的研究可能会对实验室处理标本的人员构成风险。申办者应仔细评估和降低研究人员的风险；对研究者和其他研究工作人员详细说明和解释实施研究的风险；并在研究团队的任何成员因研究而遭受伤害时提供足够的补偿。GUIDELINE.5

临床研究对照的选择

CHOICE OF CONTROL IN CLINICAL TRIALS

Ÿ 总的原则

作为一般规则，研究伦理委员会必须确保诊断，治疗或预防干预试验的对照组受试者接受已证明有效的干预。

安慰剂可以用作对照的条件是，研究的目标病症没有已证明有效的干预，或者在已证明有效的干预基础上叠加安慰剂。

如果存在已证明有效的干预，采用安慰剂作对照而不采用已证明有效的干预应满足以下条件：

© 出于令人信服的科学理由使用安慰剂；和

© 延迟或不采用已证明有效的干预，不会使受试者的风险超过最小风险的较小增加， 并且风险最小化，包括使用有效的消减风险的程序。

其他研究干预和程序的风险和益处应根据 Guideline.4 中所列的标准评估。

Ÿ 对照临床试验的一般考虑

对照临床试验是评价试验性干预相对优势的基本方法。在对照试验中为获得有效结果， 研究人员必须比较来自相同人群的、分配至试验组（或多个试验组）和对照组受试者的研究干预的效果。随机化分配受试者是对照试验的首选方法。各治疗组别的随机化分配使得影响研究结果的因素可以组间比较，避免研究者分配受试者的偏倚，有助于确保研究结果是反映所给予的干预措施的效果，而不是外界因素的影响。

临床试验使用安慰剂对照存在科学要求与受试者健康与福利保护之间的潜在冲突。作为一般规则，研究的设计应能够获得准确的科学信息，且没有延迟采用或不采用已证明有效的干预措施。当不采用已证明有效干预是基于必要的方法学理由，并且受试者风险不超过最小风险的较小增加的情况下，研究者和申办者可以偏离这条规则

尽管传统的随机对照临床试验通常被认为是金标准，但其他研究设计如响应自适应试验设计（response‐adaptive  trial  designs），观察性研究，或历史对照也可以获得可靠的研究结果。研究人员和申办者必须仔细考虑是否可以更换一种设计回答研究问题，更换设计的风险

‐受益是否比传统的随机对照试验更为有利。

Ÿ 已证明有效的干预

研究条件下存在已证明有效的干预是其符合医学专业标准。专业标准包括（但不限于），针对特定疾病治疗、诊断或预防的、已证明的最佳干预。此外，专业标准包括那些与可获得的替代干预相比可能不是最好的干预，但仍然是专业认可的合理选择（例如，在治疗指南中所证实）。

然而，已证明有效的干预措施可能需要进一步的验证，尤其是该干预的优势受到医学专业人士和其他懂行者的合理质疑。在这种情况下可能需要授权进行临床试验，特别是干预措施或程序的效力尚未获得严格的临床试验确证。治疗风险‐受益的情况尚不明确，患者可能有理由放弃有效的干预（例如，抗生素治疗中耳炎的儿童，或膝关节镜手术），这种情况也需要进行临床试验。如果有多个治疗方案，但尚不知道哪种治疗、对哪些人效果最好，疗效比较研究有助于进一步确定针对特定人群的干预措施或程序的有效性。这可能包括已证明有效的干预与安慰剂比较的临床试验，前提是满足本指南使用安慰剂的条件。

有些人认为，研究人员不采用或停用已证明有效的干预措施是不可接受的。其他人则认为这可能是可以接受的，如果不采用已证明有效干预的这种风险是可接受的，并且不采用已证明有效干预对确保结果的可解释性和有效性是必需的。在这种情况下，已知的较差的干预措施，安慰剂（见下文）或不干预可以替代已证明的干预措施。本指南在这个问题上采取中间立场。首选的方法是潜在的新干预措施与已证明有效干预措施进行比较。如果研究者不采用这一选项，必须提供一个令人信服的方法学的理由，以及不采用或延迟采用已证明有效干预的风险与最小风险相比仅较小增加的证据。

这些关于安慰剂的使用原则也适用于不给予对照组任何治疗，或给予比已证明有效治疗劣效的治疗。申办者、研究人员和研究伦理委员会应依据本指南安慰剂的使用标准，与已证明有效治疗的风险和潜在个人受益进行比较，评估不提供治疗（也没有安慰剂）或一个劣效治疗的风险。总之，如果存在已证明有效的干预，只有在有令人信服的科学理由的情况下， 才可以不采用或以劣效的干预所替代；不采用已证明有效的干预，或以劣效的治疗替代，对受试者的风险与最小风险相比仅较小增加；并且受试者风险最小化。

Ÿ 安慰剂

为研究受试者提供一种惰性物质或虚假程序，目的是使他们（通常还包括研究者）不知道谁正在接受积极干预或消极干预。安慰剂干预是一种方法学工具，目的是隔离试验药物或干预的临床效果。这使得研究者以完全相同的方式治疗研究组和对照组的受试者，除了研究组接受一种活性物质而对照组不是。安慰剂本身的风险通常很低或不存在（例如，摄入一种惰性物质）。

在一些领域，如手术和麻醉，测试干预措施的有效性可能需要使用虚假的干预。例如， 外科手术试验的治疗组受试者可能会在膝盖上接受关节镜手术，而对照组受试者可能只接受较小的皮肤切口。在其他情况下，两组都可能接受侵入性手术程序，例如将导管插入患者的动脉。导管插入治疗组受试者的心脏，但导管在插入对照组受试者的心脏途中停下。虚假手术程序的风险可能相当大（例如，全身麻醉下手术切口），研究伦理委员会应仔细考虑。

Ÿ 安慰剂对照

如果缺乏已证明有效的干预措施，使用安慰剂通常是没有争议的。作为一般规则，研究 目标病症如果存在一个已证明有效的干预，研究受试者必须在试验中接受该有效的干预。但 这并不排除所有受试者都接受已证明有效的干预基础上，然后随机分配至研究干预或安慰剂， 比较潜在的新干预措施与安慰剂对照的效果。这种叠加设计在肿瘤学中很常见，所有受试者 接受一个已证明有效的治疗，然后随机分配至安慰剂或临床试验干预。

或者，当已证明有效干预与试验药的比较优势存在可信的不确定性（这被称为临床均势），可以直接比较试验药与已证明有效干预的效果。在这些情况下，研究设计通过确保受试者不 被剥夺对其健康需求的有效的护理或预防，以保证受试者的福利。

最后，不清楚已证明有效干预在特定地理环境下的安全性的和有效性，使用安慰剂通常是没有争议的。例如，病毒往往在不同地理环境有不同菌株。上市疫苗可能被证明针对特定毒株是安全有效的，但可能对不同地理环境的不同菌株的有效性存在可信的不确定性。在这种情况下，使用安慰剂对照是可以接受的，因为上市疫苗在当地环境下的有效性是不确定的。

Ÿ 令人信服的科学理由

如果没有安慰剂对照，试验就无法区分有效干预还是无效干预（有时称为试验的“检测灵敏度”），使用安慰剂对照就具有令人信服的科学理由。“令人信服的科学理由”的例子包括：对已证明有效干预的临床反应有高度差异；病情症状波动和自发缓解率高；或研究目标病症已知有很高的安慰剂效应。在这些情况下，没有安慰剂对照很难确定研究干预是否有效， 病情改善可能是其自然病程（自发缓解），或观察到的临床反应可能是由于安慰剂效应。

在某些情况下，具有可供使用的已证明有效的干预，但现有数据的获得背景与当地医疗实践有很大的不同（例如，药物的不同给药途径）。在这种情况下，如果这项试验是针对当地的卫生需求（see Guideline.2）并满足本指南的所有其他要求，那么安慰剂对照试验是评价干预措施的最佳方式。

当研究者以令人信服的科学理由来证明使用安慰剂的合理性，研究伦理委员会应就对照组使用已证明有效的干预是否可能导致研究结果无效的问题寻求专家建议（如果委员会没有此类专家）。

Ÿ 受试者风险最小化

即使依据本指南的条件判断使用安慰剂是合理的，安慰剂的可能有害影响也必须最小化， 以符合研究干预风险最小化的一般要求（see Guideline.4）。下列风险最小化措施适用于安慰 剂对照试验。

首先，在实现研究科学目标的前提下，研究者必须尽可能缩短安慰剂的使用时间。通过允许安慰剂治疗更改为积极治疗（逃避治疗 escape treatment）可进一步降低安慰剂的风险。研究方案应当建立一个“临界值”，超过临界值应向受试者提供积极治疗。

其次，如在本指南 4 评论中所讨论，研究者应通过试验期间对研究数据的安全监察，使安慰剂对照的有害影响最小化。

Ÿ 使用安慰剂的最小风险

如 Guideline.4 所述，使用安慰剂被认为是最小风险的情况是严重伤害的风险几乎不可能发生，与很常见的不良事件相关的潜在伤害可能性很小。例如，当临床试验干预针对的是相对简单的病证，如健康人的普通感冒或脱发，试验期间使用安慰剂只会剥夺对照组较小的利益，使用安慰剂对照设计的风险很小。在有已证明有效干预的情况下，安慰剂的风险应与普通、正常、健康的个人所经历的日常生活或常规检查的风险相比。

Ÿ 最小风险的较小增加

与 Guideline.4 相同，最小风险较小增加的标准也适用于安慰剂对照试验。

Ÿ 低资源环境下因经济或物流原因无法获得已证明有效干预时的安慰剂对照

在某些情况下，研究目标病症存在已证明有效的干预，但在进行研究的国家因经济或物流原因无法实施或提供该干预。在这种情况下，考虑到该国财政和基础设施，研究可能试图

开发一种可提供的干预措施（例如，疾病疗程较短或较简单的一种治疗）。与已证明有效干预相比，这可能是一种预期劣效或肯定劣效的干预，但可能仍然是唯一可行、或成本效益好的有益的选择。这种情况下哪个试验设计在伦理上是可以接受，又是解决研究问题所必需的存在相当大的争议。有的人认为这种研究应采用非劣效性设计，将研究干预与已证明有效干预进行比较。其它人则认为使用安慰剂的优效性设计是可以接受的。

这种情况下使用安慰剂对照伦理争议的几个理由：

1 研究者和申办者故意不让对照组受试者采用已证明有效的干预。但是，当研究人员和申办者能够提供一种预防或治疗严重疾病的干预措施，那么很难找出为什么不尽义务提供这种干预的理由。他们可以将试验设计为等效性试验，以确定试验干预是否与已证明有效干预同样好或几乎一样好。

2 有人认为，没有必要在低资源环境的人群中进行旨在开发一种负担得起，但疗效劣于其它国家现有标准干预措施的临床试验。相反，他们认为应对已证明有效治疗的药物价格进行谈判，并寻求来自国际机构的增加资金。

当安慰剂对照试验计划存在争议时，东道国研究伦理委员会必须：

1 就有关使用安慰剂是否